亚盛医药与密歇根大学合作开发MDM2蛋白降解剂

2020年11月30日,亚盛医药(6855.HK)宣布与密歇根大学达成协议,将获得一项基于蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技术开发的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益。该临床候选物已进入IND申报试验阶段。

MDM2是肿瘤抑制因子p53的关键负调节因子,是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子之一,在肿瘤中高表达,对肿瘤的发生和发展起到重要的作用。MDM2抑制剂通过高亲和力结合MDM2蛋白,阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。然而MDM2抑制剂还存在一些问题,包括剂量受到血液学及相关毒性的限制等。因此,迫切需要开发靶向MDM2用于肿瘤治疗的新策略。而PROTAC技术是通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。区别于传统的占据驱动(occupancy-driven)的药理学原理,事件驱动(event-driven)的PROTAC技术具有诸多优势,比如具有高活性、高选择性,催化降解作用模式,靶向不可成药靶点等。

研究表明,PROTAC诱导MDM2降解不仅可以增强MDM2抑制剂活性和有效性,而且可以维持MDM2蛋白处于长期抑制的水平,此项技术为临床上治疗MDM2驱动的白血病及其他类型的肿瘤提供了新的研究策略。